Rimegepant on maailman ainoa CGRP-reseptorin antagonisti, joka hyödyntää patentoitua suussa hajoavaa tablettiteknologiaa, ja se on maailman ensimmäinen lääke, jota voidaan käyttää sekä akuuttien migreenikohtausten hoitoon että ehkäisyyn.
Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi 27. helmikuuta 2020 remdesivir-panikolisulfaattitablettien markkinoinnin tuotenimellä Nurtec® ODT.
Tähän mennessä vaikuttavan farmaseuttisen aineen remepiridin pääasialliset synteettiset reitit ovat kaksi, jotka alkuperäinen valmistaja, Bristol-Myers Squibb, on julkistanut käyttäen (6S,9R)-6-(2,3-difluorifenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[tri-isopropyylisilyyli]oksi]-5H-sykloheptatrieenipyridiin-5-onia (yhdiste 1) lähtöaineena.
Reitti 1: Remegapan valmistetaan kuusivaiheisen reaktion kautta, johon kuuluu muun muassa: ketoniryhmän pelkistys natriumboorihydridillä, hydroksyyliryhmän klooraus trifenyylifosfiinilla ja N-kloorisukkinimidillä, klooriatomin korvaaminen natriumatsidilla, silikonin poisto tetrabutyyliammoniumfluoridilla, kytkentäreaktio ja atsidiryhmän pelkistys trimetyylifosfiinilla. Reitti on esitetty alla (kuva 3):
Reitti 2: Käyttämällä yhdistettä 1 lähtöaineena, remepaami syntetisoidaan kolmessa vaiheessa (tetraisopropoksititaanin, alumiinioksidin ja palladiumin hiilellä yksivaiheinen reaktio tärkeän välituotteen 2a tuottamiseksi, suojauksen poisto tärkeän välituotteen 2b tuottamiseksi ja kytkentä). Reitti on esitetty alla (kuva 4):
Kuten rakennekaavasta voidaan nähdä, vaikuttavalla lääkeaineella Remegapan-molekyylillä on kolme kiraalista keskusta. Kiraalisen amiinin luominen sykloheptaanin 5-asemaan on merkittävä haaste vaikuttavan lääkeaineen tuotannon skaalaamiselle. Lisätutkimus keskittyy keskeisten välituotteiden 2a/2b synteesiprosessin parantamiseen.
Patentti CN114957247A kuvaa menetelmän keskeisten välituotteiden 2a/2b valmistamiseksi: käyttämällä yhdistettä 3a lähtöaineena, tapahtuu stereoselektiivinen renkaanavaamisreaktio Lewis-reagenssin kanssa, jolloin muodostuu yhdiste 3b, joka sitten läpikäy Suzuki-reaktion, silanointisuojauksen, substituution ja suojauksen poiston, jolloin saadaan keskeistä välituotetta 2b noin 54 %:n kokonaissaannolla. Menetelmä on esitetty alla (kuva 5):
Patentti CN116768938A kuvaa menetelmän keskeisen välituotteen 2a valmistamiseksi: karbonyyliyhdistettä (4a) lähtöaineena käyttäen välituote 1 valmistetaan pelkistämällä, TIPS-suojaamalla ja reagoimalla 2,3-difluoribromibentseenin kanssa. Välituote 1 käy läpi asymmetrisen pelkistys-aminointireaktion FeⅡ/EDTA-kompleksointikatalyytin vaikutuksesta ja sitten ammonolyysin 20-prosenttisella ammoniakin vesiliuoksella, jolloin saadaan keskeinen välituote 2a (kuva 6a).
Toisessa kirjallisuudessa (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.) kuvataan menetelmä keskeisen välituotteen 2b valmistamiseksi: käyttämällä yhdistettä 2 raaka-aineena, keskeinen välituote 2b saadaan AlⅢ/EDTA-katalyysillä. Menetelmä on seuraava (kuva 6b):
Patentit CN116640811A/CN116083385A kuvaavat menetelmän keskeisten välituotteiden 2a/2b valmistamiseksi: käyttämällä yhdistettä 1/2 lähtöaineena, keskeiset kiraaliset välituotteet 2a/2b muodostetaan suoraan yksivaiheisen transaminaasireaktion kautta. Tämä prosessi ei ainoastaan ole lyhyen synteesivaiheen omaava, vaan se myös parantaa merkittävästi keskeisten välituotteiden 2a/2b kiraalista selektiivisyyttä ja saantoa. Lisäksi valmistusmenetelmälle on ominaista miedot reaktio-olosuhteet ja turvalliset jälkikäsittelytoiminnot, jotka täyttävät teollisen tuotannon vaatimukset (kuva 7).
Kiraalinen alkoholiyhdiste 4b on esiaste keskeisille kiraalisille amiinivälituotteille 2a/2b. Tällä hetkellä julkisesti saatavilla olevat synteettiset reitit voidaan jakaa kahteen luokkaan: kemiallisiin ja kemoentsymaattisiin.
Kirjallisuudessa (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941) alkuperäisen tutkimuksen tehnyt yritys kuvasi reitin 4b:n syntetisoimiseksi asymmetrisen pelkistyksen kautta: käyttäen dimetyyli-2,3-pyridiinidikarboksylaattia (5a) lähtöaineena, välituote 4a saatiin Dieckmannin syklisointi- ja dekarboksylointireaktiolla, ja sitten kiraalinen alkoholiyhdiste syntetisoitiin asymmetrisen pelkistyksen kautta käyttäen metallikatalyyttiä Rh-(R-binapiini)(COD)BF₄ konversioasteella 100 % ja ee ≥ 99,9 % (kuva 8).
Tutkimusyhtiö mainitsi aluksi patentissa CN102066358B, että diketoniyhdiste (4a) pelkistettiin yhdisteeksi 4b entsymaattisella menetelmällä, mutta ei paljastanut tarkempia tietoja reaktiosta. Myöhemmin kirjallisuudessa (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) raportoitiin, että diketoniyhdiste pelkistettiin yhdisteeksi 4b ketonireduktaasin ES-KRED-119 katalysoimalla reaktion saannolla 81 % ja ee-arvolla 99,2 % (kuva 9).
Yllä olevassa entsymaattisessa menetelmässä käytetty ketonireduktaasi ES-KRED-119 hankittiin Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd:ltä. Shangke Biopharmaceutical modifioi entsyymiä patentissa CN202410502187.9, ja substraattipitoisuus voi nousta 100 g/l:aan.
Entsymaattinen asymmetrinen pelkistys sopii paremmin kiraalisten alkoholiyhdisteiden (4b) synteesin teollisiin vaatimuksiin. Myöhemmät tutkimukset ovat keskittyneet katalyyttien parantamiseen tai ketonireduktaasien seulontaan ja optimointiin, joita ei käsitellä tässä yksityiskohtaisesti.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN ym. Menetelmä CGRP-reseptoriantagonistin, sykloheptapyridiinin, valmistamiseksi: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei ym. Rimegepantin ja sen välituotteiden synteettiset menetelmät: Kiina, 114957247A[P]. 30.8.2022.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Menetelmä rautakatalyytin ja rimexamin välituotteen valmistamiseksi: Kiina, 116768938A[P]. 19.9.2023.
[5] Lin Weikang. Alustava tutkimus CGRP-reseptoriantagonistin Remegapanin fluoratun kiraalisen osan synteesiteknologiasta asymmetrisen katalyyttisen aminaatiomenetelmän avulla [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] Hän Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Rimexam-välituotteen valmistusmenetelmä: Kiina, 116640811A[P]. 25.8.2023.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian ym. Keskeisten polymeerivälituotteiden erittäin tehokas synteesi modifioidun transaminaasin avulla [J]. Organic Process Research and Development, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai ym. CGRP-antagonistien tehokas ja skaalautuva enantioselektiivinen synteesi [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Vastuuvapauslauseke: Tämä artikkeli on kopioitu Yaozhi.com-sivustolta. Kuvat ja teksti ovat alkuperäisten tekijöiden tekijänoikeuksin suojattuja. Tämä kopiointi on tarkoitettu vain tiedoksi eikä heijasta tämän alustan näkemyksiä. Jos sinulla on kysyttävää sisällöstä, tekijänoikeuksista tai muista asioista, jätä viesti tälle alustalle, niin käsittelemme ne mahdollisimman pian.
Tekijänoikeus © 2009-2026 YAOZH.COM. Kaikki oikeudet pidätetään. Teollisuus- ja tietotekniikkaministeriön rekisteröintinumero: ICP10200070-3
Lisäarvoa tuottavien televiestintäpalvelujen tarjoamiseen internetin kautta myönnetty lupanumero: YuB2-20120028. Lääketietoja internetin kautta tarjoavan pätevyystodistuksen numero: (Yu)-Commercial-2021-0017
Yaozhi-verkkosivustot: Yaozhi.com | Yaozhi-uutiset | Yaozhi-luentosali | Yaozhi Media | Yaozhi Data | Yrityksen pätevyys | Ota yhteyttä
Tekijänoikeus © 2009-2026 YAOZH.COM. Kaikki oikeudet pidätetään. Teollisuus- ja tietotekniikkaministeriön rekisteröintinumero: ICP10200070-3
Julkaisun aika: 23. tammikuuta 2026